Как только все Поволжье оказалось под властью России, восточной границей царства стал Уральский хребет. Но уже в середине XVI века купцы и промышленники Русского Севера проникали в низовья Оби. Они не были первыми — еще в XV веке на восток направились первые землепроходцы. На ладьях, подобно далеким своим древнерусским предкам, они двигались по рекам, проходя даже за Каменный Пояс — Урал.

Южное Зауралье оставалось под властью Сибирского ханства. Просторы его были огромны — от Тюмени до Каспия и от Урала до Средней Оби. До середины XVI века Сибирское ханство никак не соприкасалось с Русью, но в 1558 году Иван Грозный подтвердил все привилегии, которые предоставили его дед и отец богатейшим купцам Строгановым, и отвел Аникею Строганову обширные земли между Камой и Уралом. Теперь Русь и Сибирское ханство имели общую границу, хотя и никак не обозначенную.

Правительство Годунова смотрело на освоение Сибири с куда большим интересом, чем Иван Грозный. В конце XVI века в Сибири появляются первые русские крепости. Первым стал городок в устье Иртыша, который заложил воевода Мансуров, затем в течение нескольких лет - Тюмень, Тобольск, Пелым, Березов, Сургут, Тара, Нарым. А в 1591 году Кучум потерпел окончательное поражение от войск князя Кольцова-Мосальского.

Смута на некоторое время прервала освоение Сибири, но вскоре оно возобновилось с новой силой.

Русские осваивали Сибирь двумя путями — вдоль северного побережья, которое в основном обследовали на свой страх и риск промышленники-поморы, и вдоль южных границ Сибири, где первопроходцами чаше были казаки и стрельцы. Эти военные отряды практически не встречали никакого противодействия своему продвижению— на всей территории Сибири, до ее освоения русскими, жило не более 200 тысяч человек.

Вслед за казаками шли крестьяне. Свободных земель тогда было много и на юге страны, но в Сибирь стремились, чтобы быть подальше от властей и от крепостной зависимости. Правительство предоставляло переселенцам льготы - освобождение от налогов, субсидии. Манила людей и возможность пушного промысла.

Так же, как и в России, крестьяне осваивали в первую очередь речные долины. Население быстро росло, и в 1621 году уже стало возможно создать Тобольскую епархию.

Тогда в Сибири было около 70 тысяч человек. К 1650 году русские уже достаточно хорошо освоили отличавшийся сравнительно благоприятным климатом бассейн Амура и продвигались бы дальше, но столкнулись с Китаем, который давно распространил свое влияние на южное Приамурье. Серьезных конфликтов с местным населением у поселенцев, как правило, не возникало: и тех и других было слишком мало.